有的时候会想，是极必反这事儿确实有道理。像糖这样甜甜的美味，吃得适量可以补充能量、愉悦身心；吃得太多，就要把人带上肥胖、乃至一系列代谢疾病的道路。
如今，高水平葡萄糖在自身免疫性疾病中的凶犯身份也被揭发了。破解这起谜案的科学家是来自美国国立卫生研究院的wanjun chen博士团队，论文发表在《细胞》子刊《免疫》杂志上[1]。
研究者们发现，“超标”的葡萄糖就像给细胞上满了汽油，诱使线粒体以大功率运转，产生的活性氧（ros）激活了转录生长因子β（tgf-β），从而促进辅助t细胞17（th17）生成，导致免疫系统进一步失衡，加剧自身免疫性疾病。
哎，这口甜，可真是让人又爱又恨啊~
图源 | pixabay
自身免疫性疾病，简单来说就是免疫系统攻击自身正常组织导致的一类疾病，自己打自己，这病怎么来的真是不好说。科学家们在搞研究的时候，发现了一个奇怪的现象：在过去的几十年里，包括克罗恩病和多发性硬化等等在内的自身免疫性疾病，发病率居然正在急速增长，特别是欧美等西方国家，数字十分惊人[2]。
要说西方国家有什么特别，估计很多嘴挑的读者第一反应就是，西餐！这几十年里，人类社会迎来历史上物质最丰富的时代，以前被视为难得一见的美食的肉、糖、油现在已经随处可见，西式饮食甚至以高糖、高盐、高脂肪为主要特征，而这样的饮食模式又导致肥胖、代谢综合征和心血管疾病发病率的升高。
一直以来，科学家们就猜测饮食同时也是自身免疫性疾病的潜在风险因素，很多研究也证实了这个想法。比如，高盐摄入已经被证实能够促进促炎的th17细胞分化，加速实验性自身免疫性脑脊髓炎（eae）的发展[3]。
图源 | pixabay
近年来人们也认识到糖的黑暗面了，高糖饮食的负面影响各大美妆博主都能说出一二。不过其实它和免疫的关系还并没有扯得十分清楚。
那么它对自身免疫的影响是怎样的呢？来看下今天这项研究怎么说。
研究者首先尝试高葡萄糖摄入是否会影响小鼠的自身免疫。他们选了一种常用的结肠炎模式小鼠，这种小鼠不能产生正常的成熟免疫细胞，通过给它移植t细胞可以激活肠道炎症。当研究者在t细胞移植前两天给小鼠喂20%的糖水，它们移植后的病情明显更加严重，体重减轻得更多，肠道组织的情况也更不妙。就算只喂10%的糖水，病情也会加重。
研究者分析了与自身免疫性疾病相关的各种免疫细胞，其中产生白介素17的th17明显更多了，而且th17的一种关键转录因子，rorγt水平也更高。其他的像是产生ifn-γ的th1啊，调节t细胞啊，产生白介素22的th22啊，产生白介素10的tr1，产生白介素4的th2，水平基本都没怎么变化。
研究者还换了另外一种疾病做了实验。eae是多发性硬化常用的实验模型，各种分析结果和结肠炎也是差不多的。
吃糖让小鼠病情更重
看起来关键就要落在th17这种细胞上了。
很自然的，研究者们就怀疑到了th17的“特产”，白介素17。
实验结果也不出所料。如果只给小鼠吃糖不转移t细胞，那么小鼠根本就不会发病；如果给小鼠转移一些有基因缺陷、不能产生白介素17的t细胞，那么吃糖也不会让它的病情变得更严重。
只有糖 il17才有威力
吃糖到底有什么魔力，会让th17大涨特涨呢？
研究者最先怀疑，是不是吃糖多了，影响到了代谢呢？毕竟以前有研究证实，糖酵解可以促进th17生成[4]。
但实验结果却表示，这个假设完全错了。事实上，不管是小鼠对糖的代谢，还是t细胞磕糖的效率，完全没有任何变化。高糖饮食的小鼠只是短暂地升了一点点血糖，其他都十分正常。同时，高葡萄糖摄入也不影响细胞活化、凋亡。
看来还得回到th17本身上找原因。
th17的分化需要白介素6和活化的tgf-β。研究者在这个常规培养基里加入不同水平的葡萄糖，想看看th17的分化是否会受到影响。
图源 | pixabay
没有。
难道是有什么体外培养不成立、只有在体内才生效的规则吗？
这时研究者发现了一个盲点。tgf-β这个细胞因子很有意思，它一般是以一种不活跃的状态存在的，只有被激活才能发挥作用，而活化tgf-β已经被研究证实，在高糖诱导的成纤维细胞和上皮细胞肥大过程中有相当重要的作用[5]。
所以这个激活的过程才是个中奥妙吗？！
当把培养基中的活化tgf-β换成未激活的tgf-β，葡萄糖的魔力终于显现出来了。葡萄糖的浓度越高，th17的分化就越多，和剂量完全成正比。
而正是激活的tgf-β诱使t细胞表达关键转录因子rorγt，让th17诞生于世。
糖激活tgf-β，促进th17分化
最后一步就是打破沙锅问到底，问一问糖是怎么激活tgf-β的了。
根据以前的研究成果，在不同的组织和细胞中也有不同的机制，有的依赖基质金属蛋白酶（mmps），有的要靠整合素αvβ8。研究者们挨个儿试验了一遍，最后揪出来的就是线粒体所产生的活性氧（ros）。
最有说服力的就是，阻断ros就能够完全抑制th17的生成。
简单总结一下，这件事是这样的：高葡萄糖给t细胞的线粒体加油打劲儿，产生了更多的活性氧，这些活性氧激活了tgf-β，上调rorγt表达，促进th17分化，最终把免疫战争的天平引向了促炎这一方，加重了自身免疫性疾病的病情。
当然啦，这项研究主要在小鼠中进行，体外培养也没有使用人类细胞。研究者在论文中提到，这主要是因为人类来源的幼稚cd4 t细胞取自脐带血，还是比较难获得[6]。不过人类th17分化确实也需要tgf-β，另外在糖尿病患者中也存在异常的th17反应[7]。
这项研究让我们首次认识到糖和自身免疫性疾病之间的关系，对自身免疫性疾病患者来说具有相当重要的临床意义。对我们普通人呢，糖的罪行清单可能是又要加一条了。
生活太苦，舍不得这点甜也没啥。糖嘛，小甜怡情，齁甜伤身，适量就行。
参考资料：
[1]https://www.cell.com/immunity/fulltext/s1074-7613(19)30327-9?_returnurl=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/s1074761319303279?showall=true#
[2] rees, f., doherty, m., grainge, m.,davenport, g., lanyon, p., and zhang, w.(2016). the incidence and prevalence ofsystemic lupus erythematosus in the uk, 1999-2012. ann. rheum. dis. 75,136–141.
[3] kleinewietfeld, m., manzel, a., titze,j., kvakan, h., yosef, n., linker, r.a., muller, d.n., and hafler, d.a. (2013).sodium chloride drives autoimmune disease by the induction of pathogenic th17cells. nature 496, 518–522.
[4] maciver, n.j., michalek, r.d., andrathmell, j.c. (2013). metabolic regulation of t lymphocytes. annu. rev.immunol. 31, 259–283.
[5] wu, l., and derynck, r. (2009).essential role of tgf-beta signaling in glucoseinduced cell hypertrophy. dev.cell 17, 35–48.
[6] manel, n., unutmaz, d., and littman,d.r. (2008). the differentiation of human t(h)-17 cells requires transforminggrowth factor-beta and induction of the nuclear receptor rorgammat. nat.immunol. 9, 641–649.
[7] bradshaw, e.m., raddassi, k., elyaman,w., orban, t., gottlieb, p.a., kent, s.c., and hafler, d.a. (2009). monocytesfrom patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatorycytokines inducing th17 cells.j. immunol. 183, 4432–4439.
（来源于：奇点糕奇点网）